约翰-霍普金斯大学的科学家们确定了视网膜视蛋白基因中的 G90D 突变是如何导致夜盲症的，从而提供了潜在的治疗目标。神经科学家说，他们利用基因工程小鼠解决了光感应蛋白菱形蛋白基因突变如何导致先天性静止性夜盲症的问题，他们认为这解开了一个长达 30 年的生物学谜团。

5月14日发表在《美国国家科学院院刊》上的这一研究结果表明，名为G90D的视紫红质基因突变会产生一种不寻常的背景电"噪音"，使眼睛的视杆细胞（即位于眼睛后部视网膜上负责夜间视力的细胞）脱敏，从而导致夜盲症，这种先天性疾病会导致弱光环境下的视力低下。

该研究的作者写道，对异常电活动的识别可以"为未来的治疗干预提供目标"。

约翰霍普金斯大学医学院神经科学系教授、博士 King-Wai Yau 说，这些电事件可以帮助科学家更好地了解眼睛的视杆细胞和视锥细胞是如何发挥作用的。

这项研究由 Yau 和博士后研究员 Zuying Chai 领导。

"众所周知，视紫红质中的G90D突变会产生背景电噪声，使杆状细胞脱敏，但这种'噪声'的性质及其精确的分子来源近30年来一直没有得到解决，"Yau说。"我们能够通过一种G90D rhodopsin表达水平非常低的小鼠模型来帮助解决这种疾病的机制问题。"

在比较基因工程小鼠体内 G90D 的低表达水平和人类夜盲症患者体内 G90D 的表达水平时，作者得出结论，振幅低但频率极高的异常电活动可能是导致人类夜盲症的最大原因。

除了不寻常的电噪声之外，人们还知道视紫红质会产生另一种叫做自发热异构化的电活动，即视紫红质分子内部的热能触发视紫红质随机激活。与观察到的异常电活动不同，G90D rhodopsin 的自发异构化表现出振幅高但频率低的特点。研究人员在实验中发现，G90D rhodopsin 的自发异构化率比正常 rhodopsin 高约两百倍，但它们的杆适配效应并不高，不足以在很大程度上导致人类的夜盲症。

资料来源：King-Wai Yau 实验室

在大多数情况下，视杆细胞对光线非常敏感，但对于夜盲症患者来说，视杆细胞无法准确探测光线的变化，在黑暗中也无法发挥作用。Yau 说，夜盲症患者需要更明亮的光线才能在弱光环境下看清东西。

几十年来，尽管研究人员知道 G90D 基因突变，但他们一直难以确定它是如何导致夜盲症的，因为以前带有这种突变的小鼠模型会产生高水平的背景噪声，产生类似于背景光的效果，而小鼠的视杆细胞会很快适应这种背景光。这使得研究人员难以准确测量这种突变的信号效应。

为了解决这个问题，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员对小鼠进行了基因改造，使小鼠体内的 G90D 低表达，这一水平相当于小鼠自然群体中正常视紫红质表达量的 0.1%。

这使研究人员能够区分 G90D 突变小鼠产生的不同类型的活动，就像几乎没有或根本没有等效的背景光存在一样。

科学家们用一种高分辨率的方法记录了小鼠视网膜中单个视杆细胞的电活动，他们用一根超细玻璃吸管（宽度约为人头发丝的七十分之一）吸入了能够导电的生理盐水溶液。

"实际上可以看到这些事件，"Yau 说。"我们使用了一种非常特殊的技术--吸管记录技术，以如此高的分辨率记录活动，以至于如果一个视黄素分子发生异构化或激活，我们就能看到，因为这会导致电流发生变化。"

G90D是与夜盲症有关的四种斜视蛋白突变之一。第一作者Chai说，下一步要做的是确定其他视黄素突变（T94I、A292E和A295V）是如何导致这种病症的。导致G90D夜盲症的机制可能与导致这种病症的其他三种视网膜视蛋白突变相似。

编译来源：ScitechDaily

DOI: 10.1073/pnas.2404763121